Evolución de la medicina en terapias antiaging

La práctica de la medicina ha tenido, como muchas otras disciplinas científicas, distintas revoluciones a lo largo del tiempo.

Hablando de la medicina moderna, existen dos cambios claves. El primero, tiene que ver con qué tipos de tratamientos pueden aplicarse y en qué condiciones, pasando de la “medicina basada en la hipótesis” (donde un facultativo, a principios del siglo 20, podría aplicar un tratamiento u otro en función de los conocimientos que tuviera sobre un fármaco concreto y la patología que creyera que el paciente padecía, siguiendo el modelo de “pienso que esto puede funcionar en este paciente”) a la “medicina basada en la evidencia”.

En este paradigma de la evidencia, los fármacos solo se pueden aplicar si existen estudios robustos que demuestren previamente, en un grupo de pacientes con un diagnóstico inequívoco, la eficacia (con métricas) de la alternativa de tratamiento propuesta. Y este es el paradigma que se aplica en la mayoría de las personas que estamos vivas hoy: los hipertensos reciben beta bloqueantes o diuréticos porque existen estudios que comparándolos con otros fármacos muestran la reducción de la tensión en 10 o 15 milímetros de mercurio de media; pero, además, en tales estudios vemos que los pacientes con asma no pueden recibir los primeros por empeorar su función respiratoria, y que los pacientes con insuficiencia renal también empeoran si reciben diuréticos. Así sucesivamente, con observaciones de este tipo, se van estableciendo las guías de tratamiento para las enfermedades más habituales, y son este tipo de estudios los que determinan que los asmáticos, diabéticos, hipertensos, o enfermos de artritis reumatoide, recibamos beta-adrenérgicos (o corticoides si estos no funcionan), insulina o antidiabéticos orales, diuréticos o inhibidores de la ECA, o distintos tipos de antiinflamatorios respectivamente.

Actualmente estamos inmersos en una transición en el que la evidencia “de grupo” no es válida para “la persona”. Dentro de cada una de esas observaciones de grupo existen pacientes que responden muy bien a la alternativa terapéutica y otros que responden muy mal o incluso empeoran. Las nuevas técnicas de biología molecular permiten (yéndonos al ejemplo del asma por mencionar solo uno) determinar que algunos pacientes metabolizan mejor o peor las teofilinas o los beta adrenérgicos y eso haga que precisen más o menos dosis. Igualmente, el fenotipado de las células inmunes nos hace entender que hay varios tipos de “asma” en función de si la inflamación de las vías aéreas la causan los eosinófilos en respuesta a alérgenos o los neutróflios en respuesta a estímulos menos conocidos. De igual manera, ambos fenómenos han sido precedidos de una “tormenta” de citokinas diferentes y ello hace que en el primer caso el asma responda a corticoides y no altere, a la larga, demasiado la función respiratoria en el primer caso, y no lo haga y cause fibrosis bronquial y deterioro progresivo de la función respiratoria en el segundo.

La segmentación biológica de procesos antes conocidos como únicos (por ejemplo la “diabetes” o el “cáncer de mama”), al igual que la comprensión del genoma humano y del mecanismo de actuación de los distintos medicamentos, hacen que estemos empezando a prever que el nivel de personalización puede terminar llegando casi al infinito, con cada persona expresando un tipo diferente de sub-enfermedad, necesitando un fármaco o fármacos específicos a dosis variables, y requiriendo diferentes tests para su diagnóstico (siguiendo con el ejemplo anterior, existen a nivel metabólico probablemente al menos seis tipos distintos de fallos que se expresan como elevación de glucosa en sangre o 5 tipos de cáncer de mama, con distintos subtipos cada uno; igualmente la respuesta a cada fármaco específico para cada subtipo varía de persona a persona).

La mayor parte de este conocimiento hoy por hoy existe a nivel preclínico y se está trabajando en intentar traducirlo a la práctica clínica de manera pragmática, de tal manera que diagnosticar de una manera más acotada a un paciente no sea prohibitivo a nivel de gastos (por necesitar demasiadas pruebas genómicas o de otro tipo) pero que al mismo tiempo sea capaz de entregar la alternativa concreta que ese paciente necesita. Y, en ese respecto, estamos seguros de que en los próximos 10 años veremos una revolución radical en el modo en que entendemos, diagnosticamos y tratamos cada enfermedad. Pero, a día de hoy, la capacidad práctica de personalización es limitada, y se reduce a factores algo más “mundanos” como puede ser la edad, la raza, el sexo genético o las otras enfermedades que el individuo presenta.

La revolución en el tratamiento para prevenir el envejecimiento

La segunda revolución que está viviendo la medicina tiene que ver con tratamientos para prevenir el envejecimiento. Es decir, pasar de intentar tratar las enfermedades establecidas a intentar evitar que lleguen a desarrollarse, mucho antes de que los órganos, cuyo fallo las causa, se hayan agotado, mediante la modulación de los mecanismos y procesos moleculares y celulares que causan nuestro deterioro funcional y envejecimiento. El deterioro, las enfermedades crónicas y el envejecimiento no son hechos inexorables en la naturaleza, pues existen organismos que al menos sobre el papel son inmortales (algunas bacterias y algunas plantas o virus). Más bien, es el resultado de la evolución, que es un proceso de especie orientado a la preservación y transmisión de genes.

Los procesos biológicos que hacen que un individuo sea el más apto de la “manada” pueden hacer que esto sea así en el pico de la edad reproductiva y que garanticen el paso a la generación siguiente de sus genes. Sin embargo, la acción continuada de la mayoría de dichos procesos en edades avanzadas, tras la reproducción, son deletéreos para nuestra fisiología y, dado que la reproducción normalmente ya ha tenido lugar cuando estos procesos nos afectan, la evolución no ha tenido que seleccionarlos negativamente. Hablamos de una serie de procesos básicos que explican que, a la larga, los organismos se deterioren y pierdan capacidades, expresado como enfermedades crónicas habituales (procesos tales como la inestabilidad genómica, el desgaste de células madres, la pérdida de la proteostasis u otros).

Todos estos procesos tienen lugar en todas las células de nuestro organismo y, o bien cumplen inicialmente alguna función regulatoria, o bien están relacionados con el “fitness” como individuo. Dicho de otra manera, estos procesos tienen alguna función, pero a la larga, tienen “efectos secundarios” que tienden a expresarse como un deterioro orgánico. Un ejemplo claro es la inestabilidad genómica – la replicación de nuestro ADN es casi perfecta, pero aún así imperfecta (se producen algunos errores en el código genético cada vez que una célula se duplica). Cada vez que ocurre un error en la replicación, la copia que llevan las células hijas ya queda alterada generación tras generación. La mayoría de las veces, el cambio de una sola letra del código genético no implica ningún cambio funcional. Otras veces, sin embargo, constituye una ganancia de función, que se produce por mero azar. Si esa ganancia de función hace que el individuo sea más fuerte o más inteligente o que en cada encuentro sexual tenga más probabilidades de generar descendencia, esos genes se expandirán más que los de sus competidores y hará que con el tiempo la variación genética sea la norma en la población – dicho de otra manera, la población ha evolucionado.

Las variaciones genéticas que llevan a una pérdida de aptitud son eliminadas por el mismo proceso. Para mantener dicha inestabilidad genómica es necesario que los mecanismos de replicación no sean perfectos, como se ha dicho más arriba. Sin embargo, sería suficiente con que fuera así con las células que dan lugar a nuestros gametos. Pero resulta que los mecanismos de reparación son imperfectos en todas nuestras células. Eso hace que con el tiempo vayamos acumulando alteraciones que implican pérdidas de función fisiológica a muchos niveles. Si las alteraciones genéticas son muchas y se alcanza un nivel crítico, la célula en cuestión podría iniciar un proceso llamado senescencia, en el que ya no es capaz de replicarse más veces, pero tampoco muere (para no pasar variantes muy defectuosas a las células hijas, lo cuál podría desembocar en patologías como el cáncer). En esa situación, la célula senescente inicia un programa de tipo “inflamatorio” que está encaminado a reparar el tejido, y que tiene sentido en las lesiones de tipo agudo, pero que de forma crónica termina por afectar a la funcionalidad del tejido en el que habita e incluso extender la inflamación crónica a otros tejidos.

Así, hemos visto un ejemplo muy claro de un proceso natural que está encaminado a incrementar el “fitness” de individuos por azar dentro de la especie, pero que al individuo determinado pueden perjudicarle a la larga y terminar degenerando su organismo.